Los nutrientes, que se producen durante la digestión, pasan al torrente sanguíneo por vía transcelular, a través de los enterocitos, y por vía paracelular (espacio entre dos enterocitos). En la figura 1, podemos ver un esquema de estas vías.

Las células epiteliales no están soldadas, están unidas por unas formaciones proteicas, que impiden el paso de macromoléculas de más 50 å y al mismo tiempo ancla a los enterocitos al tejido subyacente. En la figura 2, podemos ver un esquema de estas formaciones proteicas.

En la zona apical, e inmediatamente por debajo de las microvellosidades intestinales, hay unas formaciones proteicas llamadas uniones estrechas, cuya finalidad es regular lo que puede y no puede entrar a través de los espacios paracelulares.

Conocer la constitución y el funcionamiento de las uniones estrechas, es fundamental para entender el concepto de permeabilidad intestinal.

Las diferentes proteínas que constituyen las uniones estrechas las podemos dividir en 2 grupos:

1.- Transmembrana:

• Ocludinas
• Claudinas
• Moléculas de adhesión de unión (jam)
• Tricelunina
• Angulinas

2.- Citoplasmáticas:

• Proteínas adaptadoras… ZO1, ZO2, ZO3
• Filamentos de actina que forma parte del citoesqueleto

Las proteínas transmembrana atraviesan la membrana celular, encontrándose en el espacio paracelular, donde se unen a las proteínas transmembrana de los enterocitos subyacentes. En su porción citoplasmática, se unen a las proteínas adaptadoras, y estas a su vez mediante los filamentos de actina al citoesqueleto.

En la figura 3, podemos ver un esquema de cómo están constituidas las uniones estrechas.

Recodad que el citoesqueleto es el andamiaje de las células. En el caso de los enterocitos, está formado por tres formaciones proteicas:

• Filamentos de actina
• Filamentos intermedios de queratina
• Microtúbulos

Su misión es:

• Mantener la morfología de la célula
• Organizar y movilizar los orgánulos citoplasmáticos
• la movilidad celular

En la figura 4, podemos ver un esquema del citoesqueleto y de los diferentes tipos de proteínas que lo componen.

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La zonulina es el único modulador fisiológico conocido, que interviene en la apertura y cierre de las uniones estrechas. Se trata de la molécula precursora de la haptoglobina2 (Pre-HP2), por lo que los dos términos se pueden utilizar indistintamente. En la figura 5, podemos observar un esquema de una unión estrecha (tight junction) cerrada. Donde, además, podemos observar como la zonulina no está unida a los receptores de membrana.

Aquí a continuación, pongo lo que significan algunas abreviaturas que vemos en la figura 5:

2.- fosfolipasa C

3.- fosfatidil-inositol (PPI)

4.- diacilglicerol (DAG)

4a.- Inositol 1,4,5 tris fosfato (IP-3)

5.- Proteína quinasa C alfa (PKCa)

Cuando la zonulina es activada, se une a un receptor de membrana específico que se encuentra en las paredes del intestino, EGFR y a través del PAR2 da lugar a la zonulina transactiva EGFR (1). La proteína luego activa la fosfolipasa C (2) que hidroliza el fosfatidilinositol (PPI) (3) para liberar inositol 1,4,5-tris fosfato (IP-3) y diacilglicerol (DAG) (4). Luego se activa PKCα (5), directamente (a través de DAG) (4) o mediante la

liberación de Ca2⁺ intracelular (a través de IP-3) (4a). La PKCα activada que se une a la membrana (6) cataliza la fosforilación de las proteínas diana, incluidas ZO1 y miosina 1C, así como la polimerización de la G-actina soluble en F-actina (7). 

La combinación de la fosforilación de proteínas de unión apretada y la polimerización de actina provoca el reordenamiento de los filamentos de actina, y el posterior desplazamiento de proteínas (incluido ZO-1) del complejo de unión (8). Como resultado, la TJ intestinal se afloja (ver microscopía electrónica de fractura por congelación). Una vez que finaliza la señalización de zonulina, los TJ reanudan su estado estacionario de referencia.

En la figura 6, se puede ver un esquema de todo este proceso, que lleva a la apertura de las uniones estrechas.

Cuando cesa la señalización, la zonulina se separa de los receptores de membrana y las uniones estrechas se vuelven a cerrar.

Diferentes procesos pueden dar lugar a un deterioro de las uniones estrechas, con un aumento de la zonulina intestinal, conduciendo a una apertura permanente de las uniones estrechas. Todo esto conduce a lo que conocemos como intestino roto o agujereado, el cual se acompaña de un aumento de la permeabilidad intestinal.

Esto permitirá el paso de alimentos sin digerir, microorganismos y sustancias tóxicas, produciendo un aumento de la carga tóxica y antigénica. En la figura 7, queda representado este proceso.

Para controlar este proceso, se pone en marcha nuestro sistema de detoxificación hepática y nuestro sistema inmunitario (innato y especifico).  Si todo esto, se mantiene en el tiempo se van a producir graves consecuencias.

Desde el punto de vista hepático, se pueden producir una serie de alteraciones graves, que a continuación menciono por orden cronológico:

• Sobrecarga hepática
• Hepatotoxicidad
• Hígado graso no alcohólico
• Cirrosis hepáticas
• Cáncer hepático

La sobrecarga hepática puede conducir a una acumulación de sustancias tóxicas en diferentes tejidos, incluido el tejido neuronal. Lo que puede producir un deterioro de las mitocondrias celulares.

Por su parte la carga antigénica, pueden conducir a diversas alteraciones, entre las que tenemos:

• Alteraciones alérgicas
• Procesos inflamatorios
• Enfermedades inmunitarias

Un aumento de la zonulina se puede considerar como un biomarcador, de muchas enfermedades, de acuerdo con las múltiples publicaciones del doctor Alessio Fasano.

Cuadro tomado del Dr. Alesio Fasano:

Enfermedades comunes asociadas a la zonulina (pre-HP2) como biomarcador: 1. Enfermedades Autoinmunes: – Espondilitis Anquilosante – Enfermedad Celíaca (EC) – Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Enfermedad de Crohn) – Artritis Remautoide – Lupus Eritematoso sistémico – Diabetes Tipo 1 2. Cáncer: – Cáncer Cerebral (gliomas) – Cáncer de Pecho – Cáncer de Ovario – Cáncer pancreático 3. Enfermedad del Sistema Nervioso – Polineuopatía desmielinizante inflamatoria crónica. – Esclerosis Múltiple – Esquizofrenia

Para terminar “UN AUMENTO DE LA CARGA ANTIGÉNICA, POR ALTERACIÓNES DE LAS UNIONES ESTRECHAS, ES CONSIDERADA COMO LA PRINCIPAL CAUSA DE MUCHAS ENFERMEDADES INMUNITARIAS” (Dr. Alessio Fasano).